本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及cnp0221572和/或cnp0053696在作為idh1/2抑制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate?dehydrogenase?1,idh1）和異檸檬酸脫氫酶2（isocitrate?dehydrogenase?2,?idh2）突變?cè)谀[瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演了重要角色。idh1和idh2是細(xì)胞代謝中關(guān)鍵的酶，負(fù)責(zé)將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate,?α-kg）并產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide?adeninedinucleotide?phosphate?hydrogen,?nadph）。在正常的細(xì)胞代謝中，這一反應(yīng)是檸檬酸循環(huán)的一部分，幫助細(xì)胞維持能量平衡和氧化還原狀態(tài)。然而，idh1和idh2的突變會(huì)改變這種代謝過(guò)程，使得這些酶產(chǎn)生2-羥基戊二酸(2-hg)而非α-kg。2-hg的積累在腫瘤細(xì)胞中引起一系列的生物學(xué)變化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展；idh1和idh2的突變與多種癌癥的高表達(dá)密切相關(guān)。特別是在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、急性髓系白血?。╝cute?myeloid?leukemia,?aml）以及肝內(nèi)膽管癌中，idh突變尤為常見(jiàn)。這些突變不僅改變了細(xì)胞的代謝途徑，還影響了表觀遺傳學(xué)和腫瘤免疫微環(huán)境，從而促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展。例如，在aml，idh1和idh2的突變與不良預(yù)后相關(guān)，增加了疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

2、目前，已經(jīng)上市并在臨床中使用的idh1/2突變體雙靶點(diǎn)抑制劑小分子抑制劑僅有vorasidenib（ag-881）。該藥物被fda批準(zhǔn)用于治療2級(jí)星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。該藥物能夠有效降低細(xì)胞內(nèi)2-hg水平。此外，ag-881與結(jié)合口袋內(nèi)的多種親疏水氨基酸結(jié)合。ag-881與相鄰殘基如val?255、tyr?272和asp?273建立相互作用。它與gln?227形成氫鍵相互作用。值得注意的是，ag-881由于具有較高的穿透血腦屏障（bbb）能力，在治療膠質(zhì)瘤方面顯示出非常好的前景。但目前為止，在aml中，idh1?r132h和idh2?r140q突變的發(fā)生率相對(duì)較高，idh1?r132h為132位的精氨酸(r)突變?yōu)榻M氨酸(h)的異檸檬酸脫氫酶1（idh1），idh2?r140q為140位的精氨酸(r)突變?yōu)楣劝滨０罚╭）的異檸檬酸脫氫酶2（idh2），而ag-881仍是目前唯一針對(duì)這兩種突變的雙靶點(diǎn)抑制劑。目前關(guān)于其在臨床中的使用數(shù)據(jù)尚未公布，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性。因此，新穎結(jié)構(gòu)的研究迫在眉睫。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供cnp0221572和/或cnp0053696在作為idh1/2抑制劑中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明成功發(fā)現(xiàn)了新型的idh1/2突變體雙靶點(diǎn)抑制劑，然后在體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估其生物活性。發(fā)現(xiàn)化合物cnp0221572和化合物cnp0053696對(duì)idh1?r132h酶與idh2?r140q酶、idh1?r132h突變的u87mg細(xì)胞和idh2?r140q突變的tf-1細(xì)胞均具有較強(qiáng)的抑制活性。

3、idh1?r132h為132位的精氨酸(r)突變?yōu)榻M氨酸(h)的異檸檬酸脫氫酶1（idh1），人源idh1基因的ncbi登錄號(hào)nm_005896，gene?id:3417；

4、idh2?r140q為140位的精氨酸(r)突變?yōu)楣劝滨０罚╭）的異檸檬酸脫氫酶2（idh2），人源idh2基因的ncbi登錄號(hào)nm_002168，geneid:3418。

5、化合物cnp0221572的結(jié)構(gòu)式如式（i）所示，化合物cnp0053696的結(jié)構(gòu)式如式（ii）所示，

6、，

7、。

8、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

9、第一方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備idh1/2抑制劑中的應(yīng)用。

10、本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，化合物cnp0221572、化合物cnp0053696對(duì)突變酶idh1?r132h酶與idh2?r140q酶的活性有著較優(yōu)的抑制作用，對(duì)idh1?r132h突變的人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞（u87mg細(xì)胞）和idh2?r140q突變的人血液白血病細(xì)胞（tf-1細(xì)胞）有抗增殖作用?？梢宰鳛閕dh1/2抑制劑（idh1/2突變體雙靶點(diǎn)抑制劑）。

11、優(yōu)選地，化合物cnp0053696在制備idh1/2抑制劑中的應(yīng)用。

12、第二方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備抑制r132h突變的idh1（idh1?r132h）酶活性的抑制劑中的應(yīng)用。

13、優(yōu)選地，化合物cnp0053696在制備抑制r132h突變的idh1（idh1?r132h）酶活性的抑制劑中的應(yīng)用。

14、第三方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備抑制r140q突變的idh2（idh2?r140q）酶活性的抑制劑中的應(yīng)用。

15、優(yōu)選地，化合物cnp0221572在制備抑制r140q突變的idh2（idh2?r140q）酶活性的抑制劑中的應(yīng)用。

16、第四方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備抑制r132h突變的idh1（idh1?r132h）和r140q突變的idh2（idh2?r140q）酶活性的抑制劑中的應(yīng)用。

17、第五方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備抑制idh1r132h突變的細(xì)胞增殖的抑制劑中的應(yīng)用。

18、優(yōu)選地，化合物cnp0053696在制備抑制idh1?r132h突變的細(xì)胞增殖的抑制劑中的應(yīng)用。

19、第六方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備抑制idh2r140q突變的細(xì)胞增殖的抑制劑中的應(yīng)用。

20、優(yōu)選地，化合物cnp0221572在制備抑制idh2?r140q突變的細(xì)胞增殖的抑制劑中的應(yīng)用。

21、第七方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備抑制idh1r132h突變的細(xì)胞和idh2?r140q突變的細(xì)胞增殖的抑制劑中的應(yīng)用。

22、第八方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備誘導(dǎo)idh1r132h突變的細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑中的應(yīng)用。

23、優(yōu)選地，化合物cnp0053696在制備誘導(dǎo)idh1?r132h突變的細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑中的應(yīng)用。

24、第九方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備誘導(dǎo)idh2r140q突變的細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑中的應(yīng)用。

25、優(yōu)選地，化合物cnp0221572在制備誘導(dǎo)idh2?r140q突變的細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑中的應(yīng)用。

26、第十方面，本發(fā)明提供了化合物cnp0221572和/或cnp0053696在制備誘導(dǎo)idh1r132h突變的細(xì)胞和idh2?r140q突變的細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑中的應(yīng)用。

27、優(yōu)選地，所述細(xì)胞為人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞（u87mg?細(xì)胞）或人血液白血病細(xì)胞（tf-1細(xì)胞）。

28、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

29、本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，化合物cnp0221572、化合物cnp0053696對(duì)突變酶idh1?r132h酶與idh2?r140q酶的活性有著較優(yōu)的抑制作用，對(duì)idh1?r132h突變的人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞（u87mg細(xì)胞）和idh2?r140q突變的人血液白血病細(xì)胞（tf-1細(xì)胞）有抗增殖作用；可以作為idh1/2抑制劑（idh1/2突變體雙靶點(diǎn)抑制劑）。本發(fā)明為idh1/2抑制劑提供了新的選擇，豐富了idh1和idh2的突變相關(guān)疾病的藥物選擇庫(kù)。