本發(fā)明涉及慢性瘙癢性皮膚病的治療。

背景技術：

1、瘙癢

2、瘙癢（瘙癢癥）是許多病癥諸如感染、環(huán)境/過敏性暴露、皮膚疾病、藥物反應和全身性醫(yī)學障礙的眾所周知的、常見的且通常令人痛苦的癥狀（即，自我報告的主觀體驗）。其可能是溫和的且可耐受的，但其也可能顯著降低生活質(zhì)量，引起嚴重的睡眠不足和抑郁情緒，并甚至可能在受其影響最嚴重的患者中誘發(fā)自殺意念。

3、瘙癢可以若干方式進行數(shù)值評估。兩種單維度數(shù)值評估方法是視覺模擬量表（vas）和數(shù)值評定量表（nrs），在vas中，向患者呈現(xiàn)一條線，其中左端點被標記為“無瘙癢”，而右端點被標記為“最難以忍受的瘙癢”，在nrs中，向患者呈現(xiàn)一條像尺子一樣通常從0至10或0至100標記的線。在任一種方法中，均要求患者在線上標示對應于其當前瘙癢水平的位置。術語vas有時也用于描述其中線除了端點被標記之外，還像尺子一樣標示的量表。vas已經(jīng)過驗證，可用于測量瘙癢的臨床試驗中，并且由國際瘙癢研究論壇推薦（st?nder等人，“pruritus?assessment?in?clinical?trials:?consensus?recommendations?from?theinternational?forum?for?the?study?of?itch?(ifsi)?special?interest?groupscoring?itch?in?clinical?trials”，acta?derm.venereol.，第93卷：第509-514頁（2013年））。多維度數(shù)值評估方法是5-d瘙癢癥量表（elman等人，“the?5-d?itch?scale:?a?newmeasure?of?pruritus”，br.?j.?dermatol.，第162卷第3期：第587-593頁（2010年）），該量表評估過去兩周內(nèi)瘙癢的持續(xù)時間（每天多久）、程度（強度多大）、方向（增加或減少）、失能（瘙癢對生活的影響）和分布（身體部位），其中每個維度均以數(shù)值方式評分。在臨床試驗中，瘙癢可以記錄在紙上或電子設備（電子日記本或類似設備）上。

4、與瘙癢相關的膽汁淤積性疾?。ㄆ渲叙W被稱為膽汁淤積性瘙癢）包括原發(fā)性膽汁性膽管炎（pbc）和原發(fā)性硬化性膽管炎（psc）。mu等人，“implication?of?increasedserum?il-31?for?primary?biliary?cholangitis”，immunol.invest.，第50卷第6期：第662-670頁（2021年）檢查了一組未經(jīng)治療的pbc患者中的il-31，將這些患者的結果與慢性乙型肝炎患者和健康志愿者的結果進行比較。他（她）們發(fā)現(xiàn)，相對于乙型肝炎患者（中值11.3pg/ml）和健康志愿者（中值11.0pg/ml），pbc患者（中值20.6pg/ml）中的血清il-31增加，并且認為“血清il-31在pbc、特別是ama陰性pbc中有所增加，并且可能是pbc、特別是ama陰性pbc的有用標記物。此外，其與pbc的纖維化進展負相關”。mu等人指出“雖然il-31在瘙癢皮膚疾病中的關鍵作用是眾所周知的，但我們發(fā)現(xiàn)血清il-31水平與pbc患者的瘙癢沒有關聯(lián)”。然而，xu等人，“il-31?levels?correlate?with?pruritus?in?patients?withcholestatic?and?metabolic?liver?diseases?and?is?farnesoid?x?receptorresponsive?in?nash”，hepatol.(2022)，https://doi.org/10.1002/hep.32599測試法尼醇x受體（fxr）激動劑cilofexor，與mu等人的結果相反，并報道“psc和pbc中的基線il-31水平與瘙癢視覺模擬量表和5-d瘙癢癥評分正相關”，并且nash中的cilofexor治療增加il-31，并且具有2-3級瘙癢不良事件的nash患者中的il-31比具有0-1級瘙癢不良事件的患者中更高。他（她）們還指出“在人源化肝臟鼠模型中，奧貝膽酸增加人肝細胞中的il-31?mrna表達和人il-31的血清水平”。根據(jù)奧貝膽酸（intercept?pharmaceuticals的ocaliva）的處方信息，在216名pbc患者的12個月雙盲隨機對照試驗中，在ocaliva?10mg組中23%的患者、ocaliva滴定組中19%的患者和安慰劑組中7%的患者中報告了嚴重瘙癢。

5、慢性瘙癢性皮膚病和il-31

6、roh等人，“il-31?inhibition?as?a?therapeutic?approach?for?themanagement?of?chronic?pruritic?dermatoses”，drugs，第81卷：第895-905頁（2021年）調(diào)查了有關慢性瘙癢的發(fā)病、il-31在瘙癢癥信號傳導中的作用以及il-31拮抗作為瘙癢治療方法的用途的文獻。他（她）們提到以下病癥作為慢性瘙癢性皮膚病：特應性皮炎；結節(jié)性癢疹；瘙癢性自身免疫疾病諸如水皰性天皰瘡和皰疹樣皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮肌炎；以及皮膚疾病、淤積性皮炎、疥瘡、肥大細胞增多癥和皮膚t細胞淋巴瘤等等，其中他（她）們稱多達2/3的患者出現(xiàn)瘙癢，并且瘙癢的嚴重程度與血清il-31水平相關。lotti等人，“prurigonodularis?and?lichen?simplex?chronicus”，dermatol.ther.，第21卷第1期：第42-46頁（2008年）提到慢性單純性苔蘚作為“特征在于皮膚由于原發(fā)過度撓抓而苔蘚樣硬化的皮膚疾病”。kabashima和irie，“interleukin-31?as?a?clinical?target?for?pruritustreatment”，front.med.，第8卷：638325（2021年）提到以下病癥作為與il-31相關的瘙癢性疾病：特應性皮炎、結節(jié)性癢疹、銀屑病、皮膚t細胞淋巴瘤、水皰性天皰瘡、慢性蕁麻疹、皰疹樣皮炎、過敏性接觸性皮炎、皮肌炎、未知來源的慢性瘙癢和“其他皮膚病癥”諸如扁平苔蘚、皮膚（苔蘚）淀粉樣變性、淤積性皮炎、硬皮病和與創(chuàng)傷愈合相關聯(lián)的瘙癢癥，但是他（她）們稱這些病癥缺乏詳細數(shù)據(jù)。

7、特應性皮炎（ad，也稱為濕疹和特應性濕疹）是一類長期的皮膚炎癥（皮炎）。其導致皮膚瘙癢（發(fā)癢）、發(fā)紅、腫脹和開裂。雖然該病癥可能發(fā)生在任何年齡，但是其通常始于兒童期，并隨著時間的推移嚴重程度也發(fā)生變化。在一歲以下的兒童中，身體的大部分可能受到影響；但是隨著兒童的年齡增長，膝蓋和肘部內(nèi)側的區(qū)域最常受到影響。在成年人中，手和腳最常受到影響。撓抓受影響的區(qū)域使癥狀惡化，并且那些受影響的區(qū)域具有增加皮膚感染風險。許多患有特應性皮炎的人會患上花粉癥或哮喘。ad的病因尚不清楚，但據(jù)信涉及遺傳學、免疫系統(tǒng)功能障礙、環(huán)境暴露和皮膚滲透性困難。如果同卵雙胞胎其中一人受到影響，則另一人具有85%的概率患有該病癥。

8、過度的2型炎癥是特應性皮炎的病理生理學基礎。認為表皮屏障的破壞通過允許變應原穿透表皮至皮膚的更深層而在ad的發(fā)病中發(fā)揮不可或缺的作用；最終導致th2炎癥反應失調(diào)，認為這引起濕疹性病變。th2輔助性t細胞被激活，導致炎性細胞因子（包括il-4、il-13和il-31）的釋放，這些細胞因子激活下游janus激酶（jak）通路，引起炎癥。ad還與皮膚中瘙癢原（包括th2細胞因子il-4、il-13、il-31、組胺和各種神經(jīng)肽）的釋放相關聯(lián)。來自撓抓病變的機械刺激也可導致瘙癢原的釋放，加劇瘙癢-撓抓循環(huán)，由此在撓抓病變后瘙癢或瘙癢癥增加。病變的長期撓抓可導致皮膚增厚或苔蘚樣硬化或結節(jié)性癢疹（嚴重瘙癢的廣義性結節(jié)）。慢性單純性苔蘚（lsc）是皮膚增厚變粗糙，并出現(xiàn)由突然瘙癢和過度觸碰和撓抓引起的皮膚紋理加深。其通常產(chǎn)生小的腫塊、斑塊、抓痕和鱗屑。患有l(wèi)sc的人報告瘙癢，隨后對同一身體區(qū)域過度不可控地撓抓。lsc最常見的部位是頸部側面、頭皮、腳踝、外陰、恥骨、陰囊和前臂的伸肌側。lsc還與特應癥或特應性皮炎（濕疹）和組胺水平的增加相關聯(lián)。有關ad的熱門討論，參見例如，維基百科文章“atopic?dermatitis”，https://en.wikipedia.org/wiki/atopic_dermatitis和其中引用的參考文獻，以及美國國立關節(jié)炎、肌肉骨骼和皮膚病研究所（niams）健康主題文章“atopic?dermatitis”，https://www.niams.nih.gov/health-topics/atopic-dermatitis；有關ad的專業(yè)討論，參見例如st?nder，“atopic?dermatitis”，n.?engl.?j.?med.，第384卷第12期：第1136-1143頁（2021年）；有關這些病癥的熱門討論，參見例如維基百科文章“prurigo?nodularis”，https://en.wikipedia.org/wiki/prurigo_nodularis和“l(fā)ichen?simplex?chronicus”，https://en.wikipedia.org/wiki/lichen_simplex_chronicus。rinaldi，“the?itch-scratchcycle:?a?review?of?the?mechanisms”，dermatol.pract.concept.，第9卷第2期：第90-97頁（2019年）綜述了瘙癢癥的病源、對瘙癢癥的撓抓反應和針對瘙癢病癥的一些治療。

9、kunimura等人，“the?molecular?basis?for?il-31?production?and?il-31-mediated?itch?transmission:?from?biology?to?drug?development”，int’l?immunol.，第33卷第12期：第731-736頁（2021年）稱“特應性皮炎（ad）是世界上最流行的慢性炎性皮膚疾病之一。其特征在于復發(fā)性濕疹性病變和劇烈瘙癢感，并且許多細胞因子參與ad的發(fā)病”。他（她）們指出白介素-31（il-31）與ad相關聯(lián)，并且il-31的血清水平與ad患者的疾病嚴重程度相關；并且經(jīng)皮內(nèi)注射il-31處理的小鼠和過表達il-31的轉基因小鼠表現(xiàn)出撓抓行為并患上嚴重皮炎。kabashima和irie報道“在臨床研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與健康個體相比，特應性皮炎患者的血清il-31水平升高，并在環(huán)孢菌素治療后下降；此外，顯示il-31水平與疾病嚴重程度和瘙癢癥狀相關。kabashima等人，“trial?of?nemolizumab?and?topicalagents?for?atopic?dermatitis?with?pruritus”，new?engl.?j.?med.，第383卷第2期：第141-150頁（2020年）報道了一種阻斷il-31受體a的單克隆抗體奈莫利珠單抗在ad中的3期研究；并且st?nder等人，“trial?of?nemolizumab?in?moderate-to-severe?prurigonodularis”，new?engl.?j.?med.，第382卷第8期：第706-716頁（2020年）報道了奈莫利珠單抗在結節(jié)性癢疹中的研究。

10、針對慢性瘙癢性皮膚病的治療

11、已證明局部皮質(zhì)類固醇諸如氫化可的松在控制許多ad病例中是有效的。如果局部皮質(zhì)類固醇和保濕劑無效，則還可使用局部鈣調(diào)磷酸酶抑制劑諸如他克莫司。在2016年，一種pde-4抑制劑克立硼羅（eucrisa）被批準作為針對輕度至中度濕疹的局部治療。用于ad的其他藥物包括全身性免疫抑制劑諸如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、干擾素γ-1b、麥考酚酸莫酯和硫唑嘌呤?？挂钟羲幒图{曲酮可用于控制瘙癢。在2017年，度普利尤單抗（dupixent）（一種il-4rα拮抗劑單克隆抗體）被批準用于治療中度至重度濕疹；并且曲羅蘆單抗（adbry）（一種il-13拮抗劑單克隆抗體）在2021年被批準用于類似的嚴重病例。另一種il-13拮抗劑單克隆抗體來瑞組單抗處于3期試驗中。美國已批準兩種口服施用的jak抑制劑阿布昔替尼（cibinquo）和烏帕替尼（rinvoq）用于治療中度至重度濕疹。另一種jak抑制劑魯索利替尼（opzelura）被批準作為局部治療，用于短期和非連續(xù)長期治療非免疫失能的成人和12歲及以上的兒童的輕度至中度濕疹（特應性皮炎），這些成人和兒童的疾病不能用局部處方療法很好地控制，或者不推薦那些局部處方療法。并且，如上所述，il-31ra拮抗劑奈莫利珠單抗正在ad和結節(jié)性癢疹中進行研究。然而，白介素拮抗劑抗體和jak抑制劑都具有顯著的副作用風險，主要是機會性感染的風險。

12、司拉德帕

13、司拉德帕（國際非專利名稱—inn）具有化學名稱[4-({(2r)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}巰基)-2-甲基苯氧基]乙酸[who推薦的inn：列表77中的iupac名稱]和代碼編號mbx-8025。司拉德帕及其合成、制劑和用途公開于例如美國專利第7301050號（表1中的化合物15，實施例m，權利要求49）、美國專利第7635718號（表1中的化合物15，實施例m）和美國專利第8106095號（表1中的化合物15，實施例m，權利要求14）中。司拉德帕的賴氨酸（l-賴氨酸）鹽和相關化合物公開于美國專利第7709682號中（在整個實施例中為司拉德帕l-賴氨酸鹽，受權利要求書保護的結晶形式）。

14、司拉德帕是過氧化物酶體增殖物激活受體δ（pparδ）的口服活性的強效（2nm）激動劑。其為特異性的（與過氧化物酶體增殖物激活受體α相比>600倍且與過氧化物酶體增殖物激活受體γ受體相比>2500倍）。pparδ激活會刺激脂肪酸氧化和利用，改善血漿脂質(zhì)和脂蛋白代謝、葡萄糖利用和線粒體呼吸，并保持干細胞穩(wěn)態(tài)。根據(jù)美國專利第7301050號，提出pparδ激動劑諸如司拉德帕用于治療pparδ介導的病癥，這些病癥包括“糖尿病、心血管疾病、代謝x綜合征、高膽固醇血癥、低高密度脂蛋白（hdl）-膽固醇血癥、超低密度蛋白（ldl）-膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化和肥胖癥”，其中據(jù)說血脂異常包括高甘油三酯血癥和混合型血脂過多。已經(jīng)按以下方案研究了l-賴氨酸二水合物鹽形式的司拉德帕：在混合型血脂異常中口服劑量等同于50mg/天和100mg/天的司拉德帕；在非酒精性脂肪性肝炎中劑量等同于10mg/天、20mg/天和50mg/天的司拉德帕；以及在pbc中劑量等同于2mg/天、5mg/天、10mg/天、50mg/天和200mg/天的司拉德帕。

15、美國申請公開第2019/0105291號和pct國際公開第wo?2019/067373號公開了用司拉德帕及其鹽治療膽汁淤積性瘙癢。

16、瑪沃德帕（mavodelpar）

17、瑪沃德帕（inn）具有化學名稱(4-{[(2e)-3-(4-氟苯基)-3-{4-[3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯基}丙-2-烯-1-基]氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸[who推薦的inn：列表127中的iupac名稱]和代碼編號hpp593和ren001?，斘值屡良捌潲}，及其合成、制劑和用途公開于例如美國專利第7943613號（實施例10；權利要求1-5）中；并且合成公開于例如美國申請公開第2023/0416210號中。瑪沃德帕的結晶鈉鹽公開于例如美國專利第11267795號中。根據(jù)阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會2021年11月關于pparδ激動劑的認知活力報告，瑪沃德帕對pparδ的ec50為31nm，而對pparα和pparγ的ec50超過10μm。已證明在2017年被描述為功能選擇性pparδ激動劑的瑪沃德帕在動物模型和人中降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯，并顯著增加高密度脂蛋白膽固醇。還報道了在若干2型糖尿病動物模型中已表現(xiàn)出抗糖尿病效果，并且早期臨床研究已表明其具有良好的耐受性。其已被fda授予針對原發(fā)性線粒體肌病的孤兒藥資格認定。最近，在stride研究（nct04535609）中研究了瑪沃德帕在因線粒體dna缺陷患有原發(fā)性線粒體肌病的成年患者中的全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的關鍵性2b期試驗。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明通過施用司拉德帕或其鹽來治療慢性瘙癢性皮膚病。

2、在各個方面，本發(fā)明包括：

3、在治療慢性瘙癢性皮膚病中使用的司拉德帕或其鹽；

4、司拉德帕或其鹽用于治療慢性瘙癢性皮膚病或在制造用于治療慢性瘙癢性皮膚病的藥物中的用途；和

5、用于治療慢性瘙癢性皮膚病的包含司拉德帕或其鹽的藥物組合物或藥物。

6、當口服施用用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（pbc）時，已證明司拉德帕在5mg/天、10mg/天、50mg/天和200mg/天的口服劑量下有效治療pbc，并且已發(fā)現(xiàn)不會加劇膽汁淤積性瘙癢；并且預期在0.5mg/天與25mg/天之間的劑量下有效。在pbc的研究中，已證明司拉德帕在5mg/天和10mg/天的口服劑量下有效治療與pbc相關聯(lián)的膽汁淤積性瘙癢；并且還顯示司拉德帕降低il-31。由于il-31的這種降低，也預期司拉德帕可用于治療慢性瘙癢性皮膚病。

7、本發(fā)明還通過施用瑪沃德帕或其鹽來治療慢性瘙癢性皮膚病。在各個方面，本發(fā)明還包括在治療慢性瘙癢性皮膚病中使用的瑪沃德帕或其鹽；瑪沃德帕或其鹽用于治療慢性瘙癢性皮膚病或在制造用于治療慢性瘙癢性皮膚病的藥物中的用途；和用于治療慢性瘙癢性皮膚病的包含瑪沃德帕或其鹽的藥物組合物或藥物。因為瑪沃德帕是選擇性pparδ激動劑，所以預期其降低il-31，因此可用于治療慢性瘙癢性皮膚病。

8、本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的特征在于說明書和所提交的本專利申請的權利要求1至17的特征。